神经纤毛蛋白-1（Neuropilin-1，NRP1）和 Siglec-15（Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-15）是近年来在肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment, TIME）研究中受到广泛关注的两个关键调控分子。二者分别从肿瘤支持性信号通路与免疫抑制检查点轴线两个不同但互补的维度参与肿瘤进展，为双特异性抗体的协同干预提供了坚实的生物学基础。

NRP1 是一种跨膜糖蛋白，最初被鉴定为神经轴突导向和血管生成相关的共受体，现已被证实在多种实体瘤中高表达。NRP1 可作为 VEGF-A、Semaphorin 等多种配体的共受体，参与调控肿瘤血管生成、肿瘤细胞迁移和侵袭能力。更重要的是，NRP1 在肿瘤微环境中高度表达于调节性 T 细胞（Treg），并参与维持其稳定性和免疫抑制功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。

Siglec-15 是 Siglec 家族中新近鉴定的免疫抑制分子，主要表达于肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞及部分肿瘤细胞表面。研究表明，Siglec-15 通过识别唾液酸化配体并传递抑制性信号，显著抑制 T 细胞的活化与效应功能。与经典免疫检查点不同，Siglec-15 的表达往往与 PD-L1 呈互补或负相关关系，使其在 PD-1/PD-L1 治疗耐药或低反应人群中具有独特的治疗潜力。

从作用机制上看，NRP1 主要参与肿瘤微环境的结构支持与免疫抑制细胞维持，而 Siglec-15 则直接介导免疫细胞层面的抑制信号传导。通过双特异性抗体形式同时靶向 NRP1 与 Siglec-15，有望在单一分子内实现对肿瘤血管/免疫抑制细胞轴线与免疫检查点信号的协同调控，从而增强抗肿瘤免疫应答并拓展免疫治疗的适用范围。

基于上述明确的分子机制和肿瘤免疫学证据，NRP1 × Siglec-15 双特异性抗体具有良好的科学合理性和差异化开发潜力。

参考文献：

[1] Wang Y, Wang J, Liu G, Yi X, Wu J, Cao H, Zhang L, Zhou P, Fan Y, Yu Y, Liu Q, Yao Z, Wang H, Zhou J. NRP1 instructs IL-17-producing ILC3s to drive colitis progression. Cell Mol Immunol. 2025 Feb;22(2):161-175. doi: 10.1038/s41423-024-01246-7. Epub 2025 Jan 1. PMID: 39741194; PMCID: PMC11782674.

[2] Cao G, Xiao Z, Yin Z. Normalization cancer immunotherapy: blocking Siglec-15! Signal Transduct Target Ther. 2019 Apr 19;4:10. doi: 10.1038/s41392-019-0045-x. PMID: 31016034; PMCID: PMC6473001.